從nature和science看3D打印，帶你逆天改命！

從2009年第一臺3D生物打印機制備成功，并被《時代周刊》評為年度50項最佳發明之一后，3D生物打印便迎來了快速發展。2014年軟骨組織設計打印，2015年哈佛大學的Jennifer Lewis團隊在Scientific Reports上發表3D打印腎小管論述，2016年3D打印的組織或產品開始投入到器官移植中去，Nature Biotechnology揭示了一種3D打印技術Integrated Tissue and Organ Printing (ITOP)，能夠構建出結構穩定且具備功能的人耳器官、骨骼和肌肉組織。2017年美國西北大學在Nature Communication首創3D打印卵巢結構，2018年維克森林再生醫學研究所Anthony Atala博士使用大鼠心臟細胞進行3D生物打印功能和收縮心臟組織……

圖1. 部分3D打印流程圖示     3D生物打印技術是一種以計算機三維模型為“圖紙”，裝配特制“生物墨水”，最終制造出人造器官和生物醫學產品的新科技手段。一旦這種技術發展成熟，是否意味著以后可以掌握自己的命運了？病患的福音來臨了？

3D打印器官被視為未來器官移植手術中的器官來源之一，但目前的3D器官無法模擬出器官中的微小管道，比如氣管和血管，這些血管網絡在生物物理和生物化學上相互糾纏，形成了復雜的三維輸送體系，目前仍難以產生和研究，限制了實用性。進入2019年，3D生物打印界又迎來了一次重大突破。

3D打印第一顆完整心臟

4月15日，特拉維夫大學的Tal Dvir教授等研究人員使用患者自身的細胞和生物材料打印了世界上第一個3D血管化心臟，并在Advanced Science中發表了研究成果。 這也是首次成功設計和打印了充滿細胞、血管、心室的完整心臟。不過，目前制作出的3D心臟雖可以收縮，但尚未具備泵血等功能。在社交媒體、朋友圈引起廣泛熱議。

該技術從患者體內提取脂肪組織，并處理細胞和非細胞材料，以形成多種個性化的生物墨水。這項技術的潛力在于它可以設計出與解剖結構完全匹配的帶血管蒂的心臟結構以及個人的生化和細胞成分。正如我們之前所說的，由于生物墨水來自同一病人，移植后的工程貼片不會引起免疫反應，因此無需進行免疫抑制治療。研究人員利用CT掃描技術勾勒出心臟的大體結構，對于CT掃描無法獲取的微血管網絡結構，使用了數學模型，計算不同區域的氧消耗，合理分配血管的走向。限于目前的技術要求，研究人員們打印出來的還只是一個“迷你版”，尺寸只有櫻桃一樣大。這顆結構完整帶有心臟細胞和血管的心臟，隨后將開啟動物實驗，研究這種人造心臟用于器官移植的可行性。

圖2. 3D打印心臟建模與設計流程3D打印具有活性的微結構

之前我們提到缺乏合適的生物制造技術來構建復雜的三維微結構，這對于指導細胞生長和促進組織成熟至關重要。其中中樞神經系統(CNS)結構的3D打印一直處于瓶頸期，可能是由于CNS結構的復雜性。前不久在Nature Medicine上刊登的一篇文章可以使用微尺度連續投影光刻方法來創建一個復雜的中樞神經系統結構在脊髓再生醫學中應用，其可以打印3 D仿生水凝膠支架為嚙齒動物脊髓的尺寸，也可擴展到人類脊髓大小。科研人員測試支架裝載神經組細胞支持軸突再生、在嚙齒動物體內形成新的“神經繼電器”和跨越脊髓完全損傷的部位的能力，我們發現受損的宿主軸突再生為3D仿生支架，并與植入設備的神經組細胞發生突觸反應，將軸突從支架延伸至損傷下方的宿主脊髓，以恢復突觸傳遞。這種三維仿生支架提供了一種通過精準醫療增強中樞神經再生的方法。

圖3. 3D打印心臟建模與設計流程3D打印會“呼吸”的肺結構

近日，來自華盛頓大學的Kelly R. Stevens教授及萊斯大學Jordan S. Miller教授科研團隊在Science上發表 “Multivascular networks and functional intravascular topologies within biocompatible hydrogels”的文章，他們構建了一種全新的打印系統，有望為器官移植格局帶來革命性的變化。該研究被推上Science雜志的封面。

科研人員利用生物相容性和細胞相容性強的食用染料來生產水凝膠，食品染料添加劑作為投影立體光刻的光吸收劑，系統中的水凝膠在遇見藍光時會轉變為固態，同時，他們會根據器官的2D切面放射藍光，并且一層層地添加器官層面，最后組合成完整的3D器官模型。這樣打造的3D器官能夠具有內部完整的血管結構，并且在幾分鐘內即可完成包括有效的血管內3D流體混合器和功能性二尖瓣等結構。他們還進一步從空間填充的數學拓撲中闡述了復雜微血管網絡，并探討了潮氣通氣和近端氣道擴張過程中人體紅細胞的氧合和流動。測試使用的3D肺模型可以完成“呼吸”過程。此外，還在慢性肝損傷的嚙齒動物模型中部署了結構可生物降解的水凝膠載體，以強調這種材料創新的潛在轉化用途。

圖4. 3D打印肺泡結構模型      從細胞到組織再到器官，筆者對3D生物打印的未來充滿了信心，科學家們一直努力推進其在器官移植、再生醫學上的應用。進入2019年以來，3D生物打印向更細微結構、生物活性上持續發力。雖然可能還有很長的路要走，但我們從上述看到了技術發展的可行性。